当艾米丽.怀特黑德（EmilyWhitehead）还活着的消息传来，同癌症抗争的几十年的专家们，看到了新的曙光。这个小姑娘5岁就被诊断出癌症，6岁接受了细胞免疫治疗，自7岁生日当天醒来。之后的两年仍然身体健康，可以跟家里的小狗滚作一团，可以上学，可以学钢琴，可以像其他孩子一样体验生命的美好。

CAR-T细胞免疫疗法，当下抗癌领域最火爆的概念，用它不可思议的“治疗效果”，已经改变了很多患者的命运。巨大的市场需求，资本、研究机构的狂热追逐，更是助推了CAR-T研究取得一个又一个傲人的成果。

今天我们就来聊聊CAR-T。

什么是CAR-T？

CAR-T，全称是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良应用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。

它在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

CAR-T首次临床应用的报道是年，在Naturemedicine上报道了使用CAR-T细胞治疗11例儿童成纤维神经瘤，6例出现好转。

年4月26日，美国著名癌症研究中心FredHutchinsonCancerResearchCenter（弗雷德·哈金森癌症研究中心）的报道更加增长人们的信心。29名晚期急性淋巴细胞白血病（ALL）患者，经过CAR-T治疗，其中27名病情完全缓解，缓解率高达93%。他们的临床试验结果刊登在著名临床研究杂志JCI上。

CAR-T的治疗步骤

CAR-T的治疗步骤

从癌症病人身上分离免疫T细胞；

利用基因工程技术，通过逆转录病毒和慢病毒载体、转座系统（如SB转座系统）或直接将mRNA转导到T细胞内，使T细胞表面表达嵌和抗原受体（CAR），即成为CAR-T细胞；

体外扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大需要细胞越多）；

把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内；

严密监控病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。

CAR-T免疫疗法的原理是什么？

对于这个问题，知乎网友

想理解CAR-T的靶向免疫疗法，最好的方法就是把靶向疗法看成是武警在繁忙的大都市里试图清除叛乱的暴徒和他们的据点，在这里，CAR-T就是武警，暴徒就是癌细胞，据点就是肿瘤所在的微环境，而繁忙的大都市就是我们的身体。

首先，想要在繁忙的大都市里找到暴徒，需要的就是识别这些暴徒，也就是我们说的靶向。在CAR-T里，我们让T细胞通过CAR来识别癌细胞表面表达的特定的结构（抗原）。

理想情况下，这个靶点需要是一个只在癌细胞表面表达（或高度表达），而在其它正常的体细胞上是不表达（或者表达非常低）（理论上找到一个靶点已经可以是一个专利，你可以拿这个靶点去做抗体药物，进行临床测试，很有机会可以出任CEO，迎娶白富美，走上成功的巅峰了）。

CD-19CAR作为最为成功的CAR-T治疗，它的成功很大一部分在于CD-19是一个非常好的未成熟的B细胞的Marker，它只在未成熟的B细胞表面表达，其它体细胞不表达。这样我们的武警就能一眼认出这些带着黑袖标的暴徒了。

然而想找到第二个类似的靶点就非常非常难了。大多数在实验室或者临床阶段的靶点都是其它正常细胞也低量表达的抗原，这样会引起自身正常的细胞/器官被CAR-T攻击，从而导致自身免疫症状，又称ontargetofftumoreffect（这个症状的一种表现就是有答主提到的cytokinestorm）。

这些症状甚至会致命，例如临床测试中，应用在乳腺癌上的CAR-T就因为强的offtumor效应从而被停止了，这个副作用甚至导致了病人的死亡。这样的情况下，我们的武警宁杀错不放过，最终导致了大都市的混乱，结果是城市甚至国家的崩溃。

然后，假设我们有了一个好的靶点，真正的挑战才开始。其中最重要的就是实体癌所处的肿瘤微环境。

CAR-T在血液肿瘤中效果更明显

CAR-T细胞免疫疗法目前主要应用于血液肿瘤，如急性白血病和非霍奇金淋巴瘤。之所以血液肿瘤可以被CAR-T治愈，有一个原因就是被CAR改造的T细胞发挥作用的地方是病人体内的淋巴和血管中，这些地方都是血液细胞经常所处的环境，有足够的资源供它们存活和攻击暴徒。

然而，在实体瘤中，癌症处在特别的微环境中，这样让CAR-T有些束手无策。这就像武警对付那些在高速公路上移动的暴徒（血液癌），武警可以进行追逐，封路甚至直升机追寻等等方法捉到他们（脑补极品飞车中所有的追捕场景），然而在实体癌中，暴徒们都藏在了据点里，据点被精心设计，从而拥有了良好的防御能力，武警们要不然是进不去，要不然进去了也活不久（因为数量有限也没有增员），或者就是得不到有效的支持从而没法彻底消灭肿瘤。

用科学一点的语言说就是三点：

a.CAR-T的运输（Trafficking）

b.CAR-T的持续性（Persistence）

c.CAR-T的杀伤能力耗尽（FunctionalExhaustion）

需要注意的是，其实不仅仅是CAR-T，和CAR-T很像的TCR-T等等的免疫细胞过继治疗都会遇到相同的问题。不过，研究一直在继续，研究手段和理论更新也在继续。

CAR-T在实体瘤中的尝试

CAR-T细胞在清除血液类的癌症中取得了很大的成功，例如，用来治疗白血病的CD19特异性的CAR-T疗法。CAR-T在实体肿瘤方面的治疗一直面临很大的阻碍，前面我们也讲述了原因，但相关研究从未停止。

年12月份，临床领域顶级期刊《新英格兰医学杂志》发布了一个重磅新闻，CAR-T疗法首次在实体瘤治疗中获得了突破。这项研究是由希望之城（CityofHope）研究中心做的。

一名50岁脑瘤患者在手术、化疗、放疗6个月复发后，局部使用16次（6次手术病灶、10次脑室）针对IL13Rα2抗原的CAR-T后颅内和脊髓肿瘤消失，应答持续7.5个月，同时中枢细胞因子和免疫细胞增加。这个剂量（万CAR-T细胞）没有发生3级以上毒副作用。这是CAR-T治疗实体瘤应答最为显着的个例报道。

虽然此病例被有的专家质疑，被认为可能只是“昙花一现“，但毕竟让我们看到新的希望。

未来发展的方向

随着CAR-T的进一步深入研究，再加上近年出现的PD-1/PD-L1治疗给予的免疫治疗的振奋，未来个人认为会是以细胞过继治疗，微环境改造，免疫阻断点等等结合起来的免疫方法的联合治疗的天下，再加上个人化治疗带来的治疗选择，癌症会慢慢变成针对个人的慢性疾病了。

所以，你们别再黑生物狗了，多给我们点钱做研究吧……

编辑：陈静

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