近年来，光热疗法(Photothermaltherapy,PTT)是利用光吸收产生的局部热量，借助光热转导剂(Photothermaltransductionagents，PTAs)来消融肿瘤细胞，由于其无侵袭性和靶向性的独特优势，被认为是一种有效的癌症治疗策略。然而，PTT遇到的关键问题是第一个近红外(NIRI,-nm)光穿透组织的能力较低，导致治疗效果不理想。相比之下，近红外二区(NIRII，-nm)光与近红外I区相比具有更深的组织穿透深度和更大的激光最大允许曝光。

尽管已经为开发包括无机材料和有机材料的NIR-IIPTA做出了巨大的努力，但是在该领域中仍有一些问题需要解决。首先，光热转换效率（PCE）低和当前NIR-IIPTA的吸收不足限制了PTT的功效。高PCE的含金纳米材料已经报道，但它们在体内存在潜在危险和毒性。另外，无机PTA通常遭受其在生理溶液中的差的溶解性和分散性。相比之下，有机PTA通常比无机材料具有更好的生物相容性和生物安全性，但是光稳定性差，合成条件复杂且成本高。第二，生物体内纳米级PTA的长期生物安全性是另一个问题。已经证明，小尺寸（5–7nm）的纳米颗粒可以通过肾脏代谢迅速从体内清除，可以最大程度地减少其在网状内皮系统中的积累和长期的生物毒性。不幸的是，许多NIR-IIPTA的粒径都在50nm以上。

碳点（CDs），尺寸小于10nm的0D碳材料,由于具有良好的生物相容性，优异的水溶性，易于制备，出色的荧光性和良好的光稳定性而成为新兴的用于癌症治疗的纳米材料。特别是，CDs的超小粒径使它们可以通过肾脏代谢迅速从体内清除，这使它们成为生物医学应用中很有希望的系统。为了赋予CDs更多功能以满足癌症诊断和治疗的需求，将金属离子（例如Gd和Hf）掺入CDs框架已被证明是一种有吸引力的策略。

有鉴于此，哈工程杨飘萍教授和南洋理工赵彦利教授以及澳门大学代云路教授开发了具有肾脏可清除能力和显着的NIR-II吸收能力的镍和氮共掺杂碳点（Ni-CDs），可作为PTA用于NIR‐II生物窗口中多模态PTI/PAI/MRI指导的PTT。相关成果以“Renal‐ClearableNickel‐DopedCarbonDotswithBoostedPhotothermalConversionEfficiencyforMultimodalImaging‐GuidedCancerTherapyintheSecondNear‐InfraredBiowindow”为题发表在AdvancedFunctionalMaterials上。

图1.在NIR-II生物窗口中制备用于PTI/PAI/MRI指导的PTT的Ni-CDs插图iv：静脉注射。

从如图1所示，Ni-CDs是通过在°C下对乙二胺四乙酸（EDTA），乙二胺（EAN）和六水合氯化镍进行水热处理6小时而制备的。其中，EDTA被选作碳源和螯合剂以通过氨基连接Ni，EAN用作氮掺杂剂以提高Ni-CDs的荧光量子产率，并且Ni2+被引入CDs的骨架中以赋予其具有NIR-II吸收和MRI性能的Ni-CDs。

TEM图像显示平均尺寸为≈4.6nm（图2a）。HRTEM图像其晶体间距约为0.31nm（图2b），与石墨碳的（）衍射面非常吻合。EDS证实Ni-CDs主要由C，N，O和Ni元素组成（图2c）。与无镍CDs相比，Ni-CDs的粉末XRD图谱显示出一个较小的峰移动到更高的角度（≈22°→≈23°）（图2d），表明Ni-CDs的无序石墨状结构应归因于将Ni原子掺入碳骨架中。XPS、FT-IR和紫外吸收光谱也证实了N和Ni的成功掺杂。

图2.Ni-CDs的形态，结构和表面性质。a，b）Ni-CDs的TEM和HRTEM图像。插图粒度分布直方图。c）Ni-CDs的EDS光谱。d）CDs和Ni-CDs的粉末XRD图谱。e–g）分别为C1s，N1s和Ni2p的高分辨率XPS光谱。h）Ni-CDs和CDs的FT-IR光谱和放大的FT-IR光谱（从到cm-1）。i）Ni2+，CDs和Ni-CDs的紫外可见NIR光谱。插图：样品在至nm之间的放大的UV-Vis光谱。

与普通的铜基光热转换材料相似，作者预计获得的Ni-CDs可用作吸收NIR的PTA。不出所料，Ni-CDs的紫外可见NIR吸收光谱在-nm的NIR区域显示出较宽的吸收率，最大峰值在1nm左右，且浓度越高，在NIR区域的吸收越强。Ni‐CDs(μg·mL-1)的温度在nm辐照后的s内迅速升高了60.2℃。同时温度随激光功率密度的增加而升高，当激光功率密度达到1.0Wcm2时，温度升高幅度最大。NiCDs的PCE高达76.1%(nm,0.5Wcm2)，高于目前大多数NIRIIPTAs。此外，Ni-CDs的光热性能甚至在经过五个加热-冷却循环后也没有显示出明显的变化（图3h），表明它们具有良好的光热稳定性。

Ni-CDs的光热优良性能应归因于下列原因：

首先，Ni-CDs的金属-配体复合结构使它们具有增强的NIR-II吸收能力，这有利于将光转换为热。

第二个原因是由于它们的超小尺寸。由于其表面积较大，更有效地将光转换为热量。另外，较小的纳米颗粒具有较小的光散射，表明在光照射时较少的光损失。

第三，Ni-CDs在水中的优越溶解性和分散性使热量能够快速转移到周围的介质中，从而导致介质的温度升高。

图3.Ni-CDs的光热性能。

Ni-CDs表现出在nm处具有在纳米的激发波长的35.1％的绝对量子产率为中心的强发射。依赖于激发的荧光是由于Ni-CDs表面的发射陷阱位置不同所致。Ni-CDs不仅具有较低的细胞毒性，还可以进入细胞核。

为了可视化Ni-CDs的PTT功效，在用nm激光照射后，将HeLa细胞与Calcein-AM（绿色代表活细胞）和碘化丙啶（红色代表死细胞）染料共染色。在单独的NIR-II组和Ni-CDs组中观察到了亮绿色的荧光信号，这表明Ni-CDs或NIR-II辐射几乎没有影响细胞活力。相反，经nm激光（0.5Wcm-2）连续照射后，用Ni-CDs处理的细胞中会出现强烈的红色荧光。表明Ni-CDs可以通过NIR-II辐射有效杀死癌细胞(图4)。

图4.荧光成像和体外PTT。

得益于出色的PCE和出色的水溶性/分散性，作者进一步研究了Ni-CDs用作PAI造影剂的应用（图5a）。研究表明，Ni-CDs可作为有效的PTI，PAI和MRI造影剂用于影像引导的PTT。同时Ni-CDs可以有效地在肿瘤部位积聚，并通过肾脏方式从体内排出。

图5.Ni-CDs的光声和磁共振特性以及生物分布。

受Ni-CDs优异的光热性能，有效的肿瘤聚集和良好的生物相容性的鼓舞，作者评估了它们在NIR-II（nm）辐照下的体内抗肿瘤性能（图6）。用Ni-CDs+NIR-II组治疗的小鼠的肿瘤在治疗18天后几乎消失并且在最初的肿瘤部位留下了黑色疤痕，直观地证实了有效肿瘤生长抑制作用。收集肿瘤组织进行苏木精和伊红(HE)和末端脱氧核苷酸转移酶dUTP末端标记(TUNEL)染色(图6i)。TUNEL图像中的绿色荧光表示细胞凋亡。NiCDs+NIRII组肿瘤细胞凋亡明显高于其他组，说明光热效应对肿瘤生长有明显抑制作用。

图6.含Ni-CDs的体内PTT。

总之，作者成功开发了具有肾脏可清除能力和显着的NIR-II吸收能力的镍和氮共掺杂碳点（Ni-CDs），可作为PTA用于NIR‐II生物窗口中多模态PTI/PAI/MRI指导的PTT。Ni-CDs具有均匀的分布，具有超小尺寸（4.6nm），优异的水溶性/分散性，良好的生物相容性和较高的光稳定性。值得注意的是，Ni-CDs在NIR-II区具有很强的吸收能力，其PCE高达76.1％（nm）。由于其出色的光热性能和固有顺磁特性，Ni-CDs也可以作为有效的PTI、PAI和T1加权MRI造影剂。而且，这些Ni-CDs具有有效的肿瘤蓄积能力，可以通过过滤途径从体内排出，从而将其长期生物毒性降至最低。如体外和体内实验结果所示，即使在较低的功率密度（0.5W·cm-2）下，Ni-CDs在nm激光照射下也表现出令人满意的光热抗肿瘤功效。独特的Ni-CDs具有明显的NIR-II吸收，高PCE，肾可清除能力和多模式成像性能，已证明它们是癌症治疗中有希望的治疗学系统。这种简单而灵活的策略可能为多功能PTA设计开辟一条途径，以实现有效的肿瘤PTT。

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