喉癌治疗新突破发现mTORC1ITG_喉癌疾病

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喉鳞状细胞癌是耳鼻喉科常见的恶性肿瘤，其发病机制尚未完全阐明。近期，Theranostics一篇文章揭示了一条mTORC1蛋白激酶调控喉鳞状细胞癌的信号通路，具有LSCC潜在治疗靶点和预后生物标志物开发的巨大潜力，快跟T仔一起领略一下吧！

喉鳞状细胞癌(Laryngealsquamouscellcarcinoma,LSCC)是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率逐年增加。

据统计，年，全世界因LSCC导致的新病例有18万例，死亡人数近10万。尽管在手术、化疗、放疗以及最近的靶向治疗和免疫治疗方面取得了进展，但仍有相当数量的患者生存期短，预后差。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mechanistictargetofrapamycin,mTOR)是一种高度保守的蛋白激酶，它通过整合多种细胞输入信号（生长因子和营养状态），在众多的细胞过程（细胞生长、代谢和自噬等）中发挥着关键的作用。

mTOR主要通过与几种蛋白质相互作用形成两种不同的蛋白质复合物：mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)来执行其功能。mTORC1信号通路的异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。然而，在LSCC中，mTORC1活化促进肿瘤发生发展的分子机制仍不清楚。

重大发现

年10月24日，安徽医科大学刘业海教授团队联合中国医学科学院北京协和医学院张宏冰教授团队，在国际学术期刊Theranostics（Top期刊，中科院1区，IF11.）在线发表了多年的研究成果，发现了mTORC1信号通路活化驱动喉鳞状细胞癌发生发展的分子机制，为LSCC的精准治疗带来新希望。

发现mTORC1-ITGA5信号通路

永生化肿瘤细胞系在癌症生物学研究中有着不可替代的作用，然而目前商品化的LSCC细胞系十分匮乏。本研究利用LSCC患者原发肿瘤来源的样本成功建立了一株新的具有高mTORC1活性的LSCC细胞系，命名为LIU-LSC-1。利用该细胞系培育mTORC1-特异性成分Raptor敲低模型。差异表达基因富集分析显示，ITGA5是前10个下调通路中最频繁富集的基因。一系列实验表明ITGA5是mTORC1的下游靶点，可能在mTORC1介导的LSCC肿瘤发生中发挥关键作用。研究建立了ITGA5敲除(knockout,KO)的LIU-LSC-1细胞系以及ITGA5过表达(over-expression,OE)的TU细胞系。相关的体内、外实验证实ITGA5作为mTORC1的重要下游分子，促进LSCC的细胞增殖、转移、血管生成和肿瘤生长。

ITGA5在LSCC细胞中具有促肿瘤作用

EFNB2是mTORC1-ITGA5信号通路下游靶点

为寻找mTORC1-ITGA5通路的下游分子，研究首先利用RNA序列分析了ITGA5KOLIU-LSC-1细胞和野生型(WT)细胞之间基因表达谱的差异。然后，将这些数据与shRaptorLIU-LSC-1细胞和对照细胞的RNA测序数据取交集。共筛选出16个下游基因。使用TCGA数据库评估这些基因在LSCC中与ITGA5之间的关联，雷达图显示EFNB2与ITGA5的相关性最高。然后通过实验证实EFNB2是mTORC1-ITGA5信号通路下游的潜在靶分子，且EFNB2在LSCC中具有与ITGA5相似的生物学功能，能够促进LSCC的细胞增殖、转移、血管生成和肿瘤生长。进一步的，研究团队通过在ITGA5KO的细胞中过表达EFNB2以及在过表达ITGA5的细胞中敲低EFNB2，证实ITGA5通过上调EFNB2促进LSCC细胞的增殖、血管生成和转移。

EFNB2在LSCC中是ITGA5的一个功能重要的下游靶点

mTORC1-ITGA5-EFNB2信号通路的激活促进LSCC的恶性进展与不良预后

对近百个病例样本进行分析发现，LSCC组织中p-S6、ITGA5和EFNB2的表达水平显著高于临近正常粘膜组织(ANM)，且这三种蛋白的表达水平与T分期和颈淋巴结转移（N分期）正相关。此外，基于94个LSCC组织和公共数据库中ITGA5、EFNB2和p-S6的表达水平构建ROC曲线表明，mTORC1-ITGA5-EFNB2信号通路具有高诊断价值。生存分析表明高p-S6、ITGA5或EFNB2表达与LSCC患者的预后呈负相关。此外，本研究利用siRNAs在人源性肿瘤异种移植模型中敲低ITGA5，并下调了其下游EFNB2的表达，显著增强了肿瘤对顺铂(cisplatin,CDDP)治疗的敏感性。

敲低ITGA5可增加LSCCPDX模型对CDDP的化学敏感性

总结

本研究证明ITGA5是LSCC细胞中mTORC1的新靶点。ITGA5在LSCC组织中上调，表明预后不佳，并且在LSCC患者中与mTORC1信号正相关。ITGA5上调EFNB2表达，从而促进LSCC的进展。研究首次揭示了mTORC1-ITGA5-EFNB2通路在LSCC发生发展中的重要性，表明ITGA5-EFNB2途径可能作为mTORC1相关LSCC的预后生物标志物和潜在治疗靶点。

产品喜助力

本研究在进行体外功能测定实验时，选用了TargetMol#;CellCountingKit-8(CCK-8)用于评估ITGA5和EFNB2敲除对LIU-LSC-1细胞增殖、细胞活力的影响。大佬的选择，你值得托付哦~

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