▲ 　　HPV是一类病毒的总称，由环状双链结构的DNA核心和表面密布的72个蛋白衣壳微粒组成，没有其他病毒常见的外膜，其主要成分88%是病毒蛋白。HPV在自然界分布广泛，可长时间耐受各类环境，有明显种属依赖性，人类是目前所知的唯一病毒宿主。

　　HPV通过皮肤或黏膜的微创口进入上皮细胞，然后感染基底层或副基底层细胞，其DNA可以持续存在于宿主染色体外，不引起病变或仅引起低度病变，但通过在宿主细胞核内DNA复制并整合入宿主染色体可发生癌变［6］。

　　低危型HPV感染宫颈鳞状上皮后，HPVDNA呈游离状态，不产生病毒复制。随着基底细胞分化成熟，HPVDNA迁移至表皮中浅层细胞并大量复制，使细胞变形死亡，但不产生恶性变。

　　hr-HPV感染早期人体细胞中可出现多量呈游离状态的拷贝病毒DNA,与宿主基因组各自独立存在。感染一段时间后部分病毒DNA整合入宿主DNA。E6蛋白通过E6/AP能特异性结合p53蛋白形成复合物，促使p53蛋白迅速降解，导致细胞周期失控，其效应等同于p53突变。E7蛋白与pRb有高亲和性，使pRb功能失活降解，改变细胞生长周期而发生永生化［7-8］（图1）。宿主同时存在活动性感染和潜伏性感染。长期感染病毒情况下，HPVDNA与宿主细胞基因组发生完全整合，即发展为潜伏性感染。HPV持续感染情况下可由活动期转变为潜伏期，在宫颈组织损伤或机体免疫抑制情况下潜伏期还可再演变为活动期。这种感染损伤和免疫防御机制可相互转化。

　　绝大多数女性在性活跃期均有感染携带HPV可能性。80%女性一生至少有过一次HPV感染，可以是一过性感染后自动清除，也可以成为持续感染，进而诱发不典型增生，导致不同程度的宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN），成为宫颈癌的高危因素。

　　感染HPV后80%的宿主在12~18个月内免疫系统会将病毒清除，大部分癌前病变也会自行消退，但是部分持续感染hr.HPV的女性面临HPV感染转为慢性潜伏期，癌前病变发展为浸润性宫颈癌的风险。一旦机体免疫力消除了某型hr-HPV，一般认为机体不再感染同一型别的hr-HPV，但并不意味着对其他型别的HPV也产生了交叉免疫。对于免疫系统正常的女性而言，按照宫颈癌发展规律进展为宫颈癌通常需要10年或更长的时间。对于免疫系统功能较弱的女性，则宫颈病变病程进展时间缩短。研究表明，HPV阳性的女性在两年内发生CINⅠ/Ⅱ的概率为28%，而HPV阴性者则为3%［9］。女性感染HPV后仅有1%的可能发展为宫颈癌。宫颈感染HPV后由CIN进展至宫颈癌的自然历程自20世纪50年代起就有统计评估［10］。综合文献报道的数据［11-14］表明：CINⅠ中约62%可转归为正常，约22%维持现状，进一步向高级别发展占16%左右；CINⅡ中约54%可转归为正常，约16%维持现状，进一步向高级别发展占30%左右（图2）。进展随着病变严重程度增加而增加，但即使高级别病变也有相当比例的转归。研究表明仅由诊断就医作细胞学和病理学形态观察无法预测CIN病变的进展与转归，鉴于此，清除下生殖道hr-HPV感染是防治宫颈癌的重要环节。

　　目前对于宫颈HPV感染尚无特异性的治疗方法，相关疾病的治疗多采用去除局部组织的方法，主要包括物理治疗（如激光、冷冻、热疗等）、细胞毒药物（咪喹莫特、鬼臼毒素等）及手术切除等［15］。然而，这些方法均不能彻底清除病毒，研究发现40%接受临床病变根除治疗后的女性仍存在下生殖道hr-HPV阳性［16］。

　　现今的策略是通过疫苗杜绝hr-HPV的感染或治疗HPV感染造成的病变，并使HPV在一定时间内清除。由于缺乏有效的HPV离体细胞培养和感染动物模型，对清除hr-HPV药物的研制与临床应用研究造成困难。

3.1人乳头瘤病毒疫苗

　　目前已经上市的九价、四价和二价HPV预防性疫苗（Gardasil9、Gardasil4、Cervarix）均针对致癌性HPV基因型。3种疫苗均在接触HPV之前接种最为有效，对已感染疫苗覆盖范围内的HPV亚型女性基本无保护作用，也不能防止已接种者感染未覆盖的HPV亚型［17］。另外，预防性疫苗不能治疗HPV感染或与HPV有关的疾病。但目前研究发现已用于临床的四价和二价HPV疫苗，可预防70%～75%宫颈癌的发生［18］。HPV治疗性疫苗包括重组载体疫苗、多肽疫苗、蛋白疫苗、核酸疫苗等，其通过激发细胞免疫反应清除HPV感染及抑制与HPV感染相关的癌变进程。

3.2中药制剂

　　药物派特灵使用几种中药材成份混合，加强了机体杀菌、清除病毒、抵抗内毒素活性，可抑制肿瘤增殖、提高机体免疫力活性，达到抗癌的效果。医院对已患高级别的宫颈病变（意义不明的非典型鳞状上皮细胞或CIN），且宫颈癌手术后hr-HPV再次阳性的患者使用了保妇康栓/凝胶，瑞贝生，派特灵等清除生殖道hr-HPV的方法，经尝试均有一定的临床疗效。实践结果显示派特灵的近期清除率高。派特灵宫颈上药可以加快HPV的清除，促进宫颈病变的消退，加快宫颈锥切术后残留病毒的清除及病变的消退，并且此类治疗不会造成患者器官功能的损伤。

　　鉴于健康女性一生中至少80%有过一次HPV感染，但由于机体免疫力的作用，尤其对于＜30岁的女性来说感染不一定导致宫颈病变，且大部分可以自动清除，临床上以药物帮助清除HPV有一定的意义，但意义不显著。从图2可以看出因感染HPV出现宫颈病变后虽然大部分转归结局较好，大多数病例向低级别甚至正常转归，但有一部分可能进一步向高级别病变发展。临床上各种癌前筛查方式均无法准确预估其转归方向。且研究表明，CINII/III病例接受手术治疗后检测HPV仍为阳性者，复发风险明显上升，并可能病变升级，甚至进展为宫颈浸润癌。治疗后监测hr-HPVDNA是及早发现复发病例的有效措施［20］。此外，研究发现原位腺癌治疗后随访期间hr-HPV阳性可作为腺癌复发的显著独立预测因子［21-22］。因此，清除或杜绝hr-HPV持续感染，对宫颈病变患者意义重大。

　　综上所述，清除下生殖道HPV感染具有重要的临床意义，但在实施过程中还有如下问题值得







































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