榄香烯注射液作用机理综述_喉癌疾病

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前世今生我国另一“青蒿素”：榄香烯注射液——化学成分明确的抗肿瘤药物。榄香烯(Elemene)是从天然中草药姜科植物温郁金(温莪术,curcumaWenyujin)中提取获得的萜烯类化合物。早在20世纪70年代,我国的基层医学工作者就采用莪术挥发油局部治疗宫颈癌获得了良好效果。多年来,大量实验研究和临床实践进一步充分证实,榄香烯注射液具有广谱、高效、低毒且能通过血脑屏障等特点[1-2],因此,目前广泛用于恶性胸腹腔积液、多种实体瘤以及脑转移癌[3-4]。作用机理文献综述1直接抑杀肿瘤细胞2诱导肿瘤细胞凋亡3诱导肿瘤细胞分化4抗肿瘤细胞浸润、迁徙和转移作用5抗肿瘤血管生成作用6逆转肿瘤细胞耐药7对放化疗增敏作用8提高机体免疫功能的作用9其他作用1直接抑杀肿瘤细胞年,秦叔逵等[5]首先发现榄香烯注射液能明显地抑制多种肺癌细胞株的生长,包括在体外抑制人肺癌细胞株LAX、Anip-、Spc-A1、A、H、SPC和在体内抑制小鼠Lewis肺癌细胞株。榄香烯对肿瘤细胞的DNA、RNA合成均有抑制作用,尤以RNA减少更为显著,且此抑制效应随药物浓度的增高而增强。之后,许多文献都证明了这一点：鲍依稀等[6]报道榄香烯能明显抑制人肺腺癌细胞株A株的生长。周欣等[7]报道榄香烯可抑制肺腺癌A细胞增殖。方卓等[8]报道榄香烯能明显抑制体外培养的人肺巨细胞癌株PLAD的生长。杨骅等[9]通过实验研究证实,榄香烯能明显地选择性抑制白血病细胞株HL-60和K的生长。窦桂荣等[10]在体内实验中观察到,不同剂量的榄香烯对鼠脑神经胶质瘤细胞株G接种的TA2小鼠的肿瘤抑制率超过55%。周洪语等[11]报道榄香烯能够有效地抑制胶质瘤细胞株C6/SHG-44的恶性增殖。高海德等[12]报道镜下可见榄香烯使荷肝癌Hca-A2/P瘤株小鼠的肿瘤细胞呈现不同程度的变性、坏死。陈亦明等[13]报道榄香烯具有明显地抑制人胃癌细胞株SGC-生长的作用。还有一些学者通过实验发现,榄香烯对于结肠癌[14-15]、舌癌[16]、膀胱癌[17]、食管癌[18]、宫颈癌[19]和喉癌[20]等肿瘤细胞均有很强的抑制杀伤作用。2诱导肿瘤细胞凋亡通过癌基因和抑癌基因诱导肿瘤细胞凋亡；通过抑制端粒酶活性诱导肿瘤细胞凋亡；通过细胞内Ca离子的变化诱发细胞凋亡；细胞凋亡是基因介导的异于细胞坏死的程序性死亡,是细胞衰老、死亡的一种主动过程,在调控肿瘤细胞增殖、肿瘤的形成和发展中起关键作用[21]。细胞凋亡有其特定的生化和形态变化,如凋亡细胞质膜保持完整性,而核染色质固缩;形成凋亡小体;内源性核酸内切酶激活,将染色质DNA降解成寡聚核小体,电泳带谱表现为特征性梯状带等。诱导肿瘤细胞凋亡是许多抗肿瘤药物的重要作用机制之一。秦叔逵等[5]最早报道榄香烯可以通过诱导肺癌细胞株凋亡发挥抑瘤和抗转移作用。此后,榄香烯诱导多种癌细胞凋亡的研究结果陆续报道,其诱导癌细胞凋亡的机制不断得到重复和验证。邹丽娟等[22]报道β-榄香烯对人红白血病细胞株K细胞具有杀伤作用。陈龙邦等[23]检测出β-榄香烯诱导小鼠黑色素瘤株B16细胞凋亡的作用。罗学军等[24]发现榄香烯能够诱发人肝癌细胞株SMMC-凋亡的典型形态变化。李文秀等[20]报道榄香烯能明显抑制人喉癌细胞株Hep-2细胞的生长。黄富春等[14]发现β-榄香烯能诱导结肠癌株LoVo细胞凋亡。周洪语等[11]发现榄香烯对于鼠源性胶质细胞瘤C6和人源性胶质细胞瘤SHG-44具有诱导凋亡作用。王小晓等[25]报道β-榄香烯可阻滞人胃癌BAC细胞于S期并诱导细胞凋亡。还有学者报道榄香烯对肺癌细胞[26-27]、胃癌细胞[28]、卵巢癌细胞[29]、甲状腺癌细胞[30-31]、膀胱癌[32]以及喉癌细胞[20]等均具有诱导凋亡的作用;在一定的剂量范围内,榄香烯诱导的癌细胞凋亡具有时间和浓度依赖性。3诱导肿瘤细胞分化诱导分化是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂的作用下,再向正常分化方向逆转的现象。钱军等[50]在实验中发现,榄香烯具有诱导肺腺癌细胞分化的作用。胡守友等[51]报道榄香烯可以诱导黑色素瘤B16细胞在形态上分化趋于成熟。钱军等[52]报道低浓度榄香烯具有诱导黑色素瘤B16细胞向正常方向分化的作用。4抗肿瘤细胞浸润、迁徙和转移作用早在年,秦叔逵等[5]就在实验中发现,榄香烯组作用下Walker-肉瘤肺转移瘤结节呈粟粒状,而生理盐水组瘤结节连成片状。此后,有关研究层出不穷。肿瘤细胞浸润和转移与瘤细胞运动和粘附能力密切相关,细胞发生转移首先必须突破其周围的基底膜及细胞外间质。陈龙邦等[53]证实20～40μg/ml的β-榄香烯可显著抑制B16细胞对纤维结合蛋白和层粘连蛋白两种基质的粘附,抑制B16细胞运动。冯利等[54]证实榄香烯对Lewis肺癌小鼠基底膜及细胞外间质屏障具有保护作用,从而起到抗肿瘤转移的作用。郑瑾等[55]用RT-PCR检测β-榄香烯对人肝癌SK-hep-2细胞中基质金属蛋白酶-2(MMP-2)mRNA的表达的影响,β-榄香烯的确可以降低肝癌细胞的侵袭、迁移能力。5抗肿瘤血管生成作用抑制血管生成促进因子及其受体；抑制肿瘤血管内皮细胞活性；肿瘤的血管生成是肿瘤发生、发展和转移的形态学基础,起着关键作用。颜大海等[56]曾经采用鸡胚法对43种抗癌方剂进行了抗血管生成作用的筛选,结果发现莪术抗血管生成作用最为明显。冯刚等[57]发现莪术油对小鼠肉瘤细胞株S有明显的抑制作用。陶磊等[58]在体内、外实验中发现,榄香烯具有抑制bFGF、VEGF表达从而抗肿瘤血管生成的作用。6逆转肿瘤细胞耐药肿瘤细胞对化疗药物的耐受性是导致临床化疗失败的主要原因之一,有效遏制多药耐药(MDR)的产生及逆转MDR,必将使肿瘤化疗取得突破性进展。胡军等[67]报道,非细胞毒性剂量的β-榄香烯作用于耐阿霉素的人乳腺癌细胞MCF-7/ADM,可诱导其耐药性部分逆转,细胞内ADM浓度明显升高。郝立宏等[68]发现榄香烯可部分逆转K/ADM细胞的耐药性,其逆转机制具有异质性,主要以抑制bcl-2的表达从而诱导细胞凋亡来逆转多药耐药。王利等[70]报道β-榄香烯能够逆转人胃癌耐药细胞系SGC/VCR对VCR、ADM的耐药性。陈春美等[71]发现,榄香烯具有逆转人脑胶质瘤U/ADM细胞耐药性的作用,推测可能与其抑制耐药基因mdr-1、MRP和GST-π的表达有关。高海德等[12]证实,榄香烯可降低小鼠瘤株Hca-A2/P中mdr-1的表达,从而逆转肿瘤细胞MDR。7对放化疗增敏作用放、化疗剂量限制是影响抗肿瘤疗效的主要因素之一,放化疗增敏剂往往具有增强抗肿瘤疗效、减少放化疗毒副反应的双重作用。郝立宏等[72]发现,榄香烯与阿霉素联合应用,可以显著增强阿霉素对CEM/ADM细胞的生长抑制和诱导凋亡作用。Jiang等[73]报道榄香烯对人肺腺癌A细胞具有明显的放射增敏作用,其机制可能与榄香烯上调肿瘤细胞p53和下调bcl-2的表达有关。程伟等[74]体外实验证明,β-榄香烯对肾癌细胞株GRC-1具有放射增敏作用,其作用机制可能与下调bcl-2基因表达,诱导GRC-1细胞凋亡和对细胞G2-M期阻滞有关。Li等[75]发现,榄香烯与铂类药物联合应用,具有明显地协同抑制肿瘤细胞生长的作用。吴大鹏等[76]报道无细胞毒浓度的β-榄香烯(40μg/ml)对舌鳞癌细胞株Tca-具有明显的放射增敏作用，其放射增敏的作用机制可能与诱导肿瘤细胞凋亡和促使肿瘤细胞G2-M期阻滞有关[77]。佘军军等[78]发现低剂量β-榄香烯乳剂对兔VX2肾移植癌具有放射增敏作用,并可诱导肿瘤细胞凋亡。主要是通过Caspase-3途径促进肿瘤细胞凋亡来实现的[79]。邹丽娟等[80]通过体内实验再次证实,低剂量的榄香烯合并放疗能明显提高放疗疗效,榄香烯具有放射增敏作用。8提高机体免疫功能的作用提高机体细胞免疫功能；增强疫苗免疫原性的表达；机体免疫功能在抗御肿瘤的发生发展中起着重要作用。榄香烯可通过多种途径改善和提高机体的免疫功能,对免疫系统具有保护和促进作用。官成浓等[84]用榄香烯乳配合化疗药物治疗进展期胃癌,可使患者外周血中的白细胞及淋巴细胞总数和红细胞免疫功能无明显下降,保护了机体的免疫功能,为机体抵抗肿瘤,抑制肿瘤的发生、发展起积极的作用。张思奋等[85]发现榄香烯介入治疗后患者的外周T细胞亚群CD3、CD4细胞及CD4/CD8比值较介入前有升高,提示术前动脉灌注榄香烯有提高患者免疫功能的影响。姚淑娟等[86]报道,榄香烯对荷瘤C57BL/6小鼠化疗所引起的免疫功能低下具有明显的恢复作用。陈光等[87]发现,榄香烯、哌嗪剂量为50mg/kg、25mg/kg,可显著提高荷瘤小鼠脾淋巴细胞的增殖能力,对荷瘤小鼠NK细胞活性也有明显的提高作用。吴伟忠等[88]通过研究发现,使用β-榄香烯处理的H22细胞免疫C57BL/6小鼠能诱导出很强的特异性抗肿瘤免疫。金梅等[89]发现，榄香烯和热休克处理有机地结合起来,可进一步增强瘤苗细胞的免疫原性,提高机体的抗瘤免疫效应。赵卫红等[90]用榄香烯复合瘤苗处理小鼠肝癌Hca-F,结果榄香烯复合瘤苗对Hca-F有免疫治疗效应。9其它作用影响细胞MAPK信号转导通路；下调增殖细胞核抗原(PCNA)的表达。参考文献：[1]YangH,WangXP,YuLL,etal.Theantitumoractivityofelemeneisassociatedwithapoptosis[J].ChinJCancerRes,,9(2):83-88[2]WangJW,ZhangHP,SunY.PhaseIIIclinicaltrialofelemeneemulsioninthemanagementofmalignantpleuralandperitonealeffusion[J].ChinJOncol,,18:.[3]RuiD,XiaoyanC,TaixiangW,etal.Elemeneforthetreatmentoflungcancer[J].CochraneDatabaseSystRev,,17(4):CD.[4]TanG,WangZY,WangXG,etal.Immunotherapeuticeffectsofbeta-elemene
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